通常、がんの新しい治療法が見つかった場合、現在のアプローチでは、最後の手段としてまずそれをテストすることから始めます。つまり、まずは手術、化学療法、生物学的療法、放射線療法など、すでに試されて効果が実証されている治療法を試します。これらの選択肢が失敗した場合にのみ、腫瘍溶解性ウイルス療法などの実験的治療法を検討します。つまり、これは進行がんや治療が困難ながんの患者に最初に使用されるということです。

大半の新たながん治療では、最も困難な症例に直面しているため、これが進歩を遅らせます。しかし、腫瘍溶解性ウイルス療法の場合、これは特に悪いです。なぜなら、治療の大部分を免疫系に任せる必要があるのですが、がんが進行する頃には、がんとそれに対する治療の両方のせいで免疫系が極度に弱くなっているからです。

その結果、腫瘍溶解性ウイルス療法は、最後の手段ではなく第一選択の治療法としてテストした場合よりも、多くのRCTではるかに悪いアプローチのように見えます。

これはガンと闘うための非常に有望な方法のように思えますが、1940 年代以降、テストはあまり成功していません。

「当時、私たちはウイルス学についてほとんど何も知りませんでした。この分野はまだ初期段階だったのです。今では、はるかに多くのツールがあります。ウイルスの遺伝子コードを解明し、編集し、攻撃性を抑え、最適な株を選択し、分子レベルでウイルスがどのように機能するか、細胞がウイルスにどう反応するか、免疫システムがどのように介入するかなどを理解することができます。当時はうまくいかなかったことが、今ではうまくいくのです」

「ウイルスはがんと戦うために最適化できますし、将来的には確実にそうなるでしょう。しかし、今回は人工ウイルスは使用しませんでした。自然界に存在する単純なウイルス (VSV) か、小児科での使用が承認されているウイルス (MeV) を使用すれば十分でした」

それで、どうやってウイルスを選んだのですか?

「正常な細胞は受容体を持っています。というか、表面にいくつかの受容体を露出させることができ、それによって他の細胞がそれらを識別できます。免疫系もこれらの受容体を読み取って、細胞が体の一部であることを認識します。

ウイルスは、これらの分子に付着して細胞内に侵入する方法を習得するように進化してきました。多くの場合、ウイルスはこれらの分子の 1 つ以上に付着することができます。   

さて、すでに述べたように、腫瘍細胞と正常細胞はほぼ同じですが、腫瘍細胞は複製を止めないという大きな違いがあります。つまり、腫瘍細胞にも、ウイルスが乗っ取ることができる受容体があるのです。

私たちは、私の腫瘍の受容体を簡単に識別できるウイルスを求めていました。乳房には、乳管、血管、腸、腺管など、血管や管を並べる上皮細胞がたくさんあります。

私たちが選んだウイルスは両方とも、麻疹ウイルスとVSVウイルスで、上皮細胞を識別するのに優れているため、この2つを選択しました」

ウイルス自体がそれほど強力なら、免疫不全患者にも非常によく効くはずですが、私が集めた情報からすると、そうはなっていません。

「はい、免疫システムの活性化が成功の鍵です。ウイルスがどれだけ広範囲に広がっても、患者の腫瘍細胞の一部しか殺すことはできないので、常に免疫システムに頼って駆除する必要があります。しかし、抗がん免疫反応を完全に活性化するには、ウイルスが感染して十分な数の腫瘍細胞を殺す必要があります。しかし、「十分」の閾値が何であるかはわかりませんし、患者ごとに大きく異なる可能性があります…」

1.腫瘍内にウイルスを注入します

2.ステージ1: ウイルス攻撃

a.ウイルスは正常細胞と癌細胞を同様に攻撃しようとする

b.しかし、癌細胞は死んだふりをしたり自殺したりしないので、攻撃するのははるかに簡単です

c.つまり、ウイルスは癌細胞に侵入して殺す能力がはるかに高くなるだろう

3.ステージ2: 免疫システムの活性化

a.その過程で、ウイルスや死んだ癌細胞の破片がその領域に溢れる。

b.免疫システムはこの破壊に気づき、大量の免疫細胞を送り込む。

c.彼らはウイルスと死んだ細胞の部分を除去するが、その過程で奇妙な新抗原に気づく。以前は簡単には気づかなかった腫瘍の断片だが、今ではそれがわかり、腫瘍細胞を特定できる。

d.そして多くの免疫細胞が腫瘍細胞を殺し始める 

e.腫瘍細胞について学んだ今、彼らは体中を巡り、より多くの細胞を殺すことができる。

なるほど、ウイルスが腫瘍を殺すのは、単にウイルスに対して自己防御がうまくできないからですね

「それが第一段階です。第二段階は免疫システムも加わります。

がん細胞は免疫システムからうまく隠れることができます。なぜなら、がん細胞は同じ体の細胞であるだけでなく、免疫システムから身を守るためのメカニズムも備えているからです。たとえば、腫瘍は細胞とタンパク質の密集したネットワークで周囲を囲むことができます。これは物理的な盾のように機能し、免疫細胞ががん細胞に侵入して攻撃することを困難にします。また、がん細胞は、がん細胞を識別する分子を表面から隠すなどして、自分の正体を隠すこともできます。あるいは免疫細胞にそれがコーシャであると伝えることによって。

しかし、ウイルスが腫瘍細胞に侵入して複製されると、腫瘍細胞は破壊され、その内容物が周囲に放出されて死滅します。 

この大規模な破壊により、死んだ細胞の一部、ウイルスの一部、そしてウイルス全体が放出され、免疫系は大量の免疫細胞を送り込んで反応します。免疫細胞は主にウイルスを除去するためにそこにいますが、そこにいると、死んだ腫瘍細胞の断片から特定の腫瘍受容体（「新抗原」）に気づき始めます。そのおかげで、生きた癌細胞も識別できるようになります。腫瘍に向けられた免疫が構築され始め、腫瘍のさらなる成長を阻止し、うまくいけば体の他の部分で遠隔的に作用することさえ可能になります」

では、なぜウイルスは健康な細胞よりも癌細胞を殺す可能性が高いのでしょうか?

「 ウイルスの癌への攻撃には 2 つの段階があります。最初の段階は、ウイルスが腫瘍を直接攻撃する段階です。それを理解するには、まず、特殊な免疫細胞の助けを借りずに、個々の細胞がウイルスからどのように身を守るかを理解する必要があります。

ウイルスが細胞を攻撃すると、その細胞の機構を乗っ取り、自己増殖を開始します。ウイルスの増殖数は膨大で、感染した細胞 1 つにつき 1 万から 10 万個のウイルスが増殖することもあります。

細胞は通常、次の 3 つの方法でこの種の攻撃から身を守ります。

1.死んだふり：タンパク質と核酸の合成を停止します。これにより、細胞環境がウイルスにとって歓迎されないものとなり、ウイルスが稼働中の機械を乗っ取るのを防ぎます。

2.自ら死滅する：これはアポトーシスと呼ばれます。ウイルスに感染した細胞は、ウイルスが子孫を残す前に死んでしまいます。

3.叫び声: 感染した細胞は、周囲の細胞に結合して感染が近づいていることを効果的に知らせる分子であるインターフェロンを放出します。警戒すると、周囲の細胞は死んだふりをするなど、より効果的に自己防衛できるようになります。

細胞はこれら 3 つの防御を組み合わせて行うため、ウイルスが成功するにはこれらの防御と戦わなければなりません。ウイルスはどのようにしてそれを行うのでしょうか。ウイルスは遺伝物質の他に、細胞の防御機構を停止できる追加の遺伝子も持っています。ウイルスは感染した細胞が死んだふりをしたり、死にかけたり、悲鳴を上げたりすることを防ぎます。ウイルスは細胞を乗っ取る際に効果的に細胞を縛り、窒息させます。

これは正常な細胞の場合です。しかし、がん細胞は正常ではありません。制御不能に増殖します。どうしてそうなるのでしょうか? 大量のタンパク質を生成し、死なないのです。そのために、がん細胞は通常、防御 1 と 2 を排除します。つまり、死んだふりをしたり、自殺したりすることができなくなります。しかし、それはまさにウイルスが望んでいることです。

言い換えれば、ウイルスが腫瘍細胞を攻撃することを好むということではありません。腫瘍細胞は、自身の増殖を止めるだけでなく、ウイルスを止めるためにも重要な自己制御機構を失っているのです。癌細胞は死んだふりをしたり自殺したりできないため、ウイルスから身を守ることができません。そのため、ウイルスから身を守ることができない腫瘍細胞 1 つにつき、1 万から 10 万のウイルスが生成され、それが隣接する癌細胞を攻撃する可能性があります」

なぜウイルスは癌を殺すことに成功するのでしょうか? 腫瘍が免疫系を抑制するため、ウイルスは腫瘍内で抵抗を受けず、自由に細胞を攻撃できるからでしょうか?

「免疫システムが癌と戦えない主な理由は、癌細胞が私たち自身の細胞だからです。増殖を止めるメカニズムを失っているだけです。免疫システムは主に異物に対して反応します。これが免疫システムが癌に打ち勝てない理由です」